^{作者：John M Conly MD1, B Lynn Johnston MD2  翻譯：陸玉婷  校對：周蕊}

^{1.藥學、微生物學和傳染病研究實驗室，病理學系，卡爾加里大學，Alberta}

^{2.伊麗莎白Ⅱ世健康科學中心，Dalhousie大學，哈利法克斯，新斯科舍}

    ^{莫匹羅星(假單胞菌酸A)，是假單胞菌酸的四種結構相關的抗生素A,B,C,D中的一種，假單胞菌酸A,B,C,D最初是從熒光假單胞菌分離而得（1）。它化學結構特殊，是一個由短脂肪酸側鏈通過酯鍵連接到一元酸上的結構（2）。莫匹羅星通過選擇性的連接到細菌的異亮氨酰-tRNA合成酶（IleS）上來阻止異亮氨酰-tRNA的形成，從而中斷了異亮氨酸結合到初始肽鏈上，抑制了RNA和蛋白質的合成（3）。正由于莫匹羅星這種特殊的結合機制，所以未見關于莫匹羅星和其它抗生素之間有交叉耐藥性的報道(4)。莫匹羅星制劑為由易溶于水的聚乙二醇制成的2%的乳膏或是以軟石蠟作基質的軟膏。直接在表皮、黏膜或其它組織涂用莫匹羅星能夠達到很高的局部濃度。當莫匹羅星應用在局部時，其全身吸收是可以忽略的（5）。使用軟膏后，再進行包扎敷裹，能夠使藥物增強滲透5-10層，不過它的吸收量仍低于實際使用量的0.24%。}

    ^{當莫匹羅出現于星角質層時，并非通過新陳代謝而是通過向上滲透，最終脫離皮膚細胞來消除（5）。}

     ^{莫匹羅星在體外弱酸環境（pH=5.5-6）下比pH=8時更具活性，這對于皮膚感染的治療是至關重要的，因為皮膚的pH值接近5.5（6-8）。莫匹羅星可以用于預防和治療皮膚、其附屬結構、黏膜組織等的原發性和繼發性感染。另外，莫匹羅星更多地用于抗甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)的根除。而這種作用起初并沒有被發現。}

    ^{莫匹羅星最初用于抑制革蘭氏陽性菌。當藥物局部應用達到一定濃度時，能夠殺滅金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌，包括抗甲氧西林的和其它耐藥性菌株（6，8）。莫匹羅星能夠殺滅一些鏈球菌屬，包括如化膿鏈球菌、無乳鏈球菌、草綠色鏈球菌等，但是對于厭氧型鏈球菌和腸球菌無效。莫匹羅星對革蘭氏陰性菌、厭氧型細菌和真菌都不起作用，而對于正常皮膚菌群如微球菌、棒狀桿菌和丙酸桿菌屬的作用甚微（6）。}

     ^{對莫匹羅星耐藥性的說法不一，而且也沒有說明該活性藥物的國家委員會檢驗科標準的指導方針，但大部分研究已證實了莫匹羅星低水平（最低抑制濃度[MIC]8mg/l-256mg/l）和高水平（[MIC]513mg/l甚至更高）耐藥性（4）。低水平耐藥性被認為是由于染色體編碼的IleS基因發生點突變引起的。這種耐藥性是穩定且不可逆轉的（4）。而高水平耐藥性的產生是由于獲得了包含mupA抗性基因的質粒，該基因中含有一個經修飾的Iles-2基因（9，10）。這種菌株攜帶了與構成染色體基因截然不同的Iles-2基因，它們自身能夠編碼形成不同水平的耐藥性,并且獲得了產生高水平耐藥性的質?；?10,11)。Farmer等人（12）表明異亮氨酰-tRNA合成酶具有50％活性時對莫匹羅星的敏感菌株的MIC為3.3×10-2mg/l，低水平耐藥性菌株的MIC值為1.3×10-1mg/l，而對于高水平耐藥性菌株則是7.5mg/l（12）。mupA的來源未知，但在莫匹羅星分離以前已在葡萄球菌屬中發現有mupA的存在（4），或許這提供了一個天然的庫源。早期的體內研究發現，低水平的耐藥菌株可以由體外誘導獲得（4）。但如使用2%的軟膏，莫匹羅星的濃度已超過20，000mg/l，低水平的耐藥性就沒有明顯的臨床應用價值（4，13）。不過，已經發現了由于莫匹羅星的高水平耐藥性而導致的臨床應用的失?。∕IC=512甚至更高）。}

    ^{Cookson指出，有關葡萄球菌對莫匹羅星的高水平耐藥性的報道日漸增多，將來會限制這種藥物的作用效果，尤其對于抗甲氧西林金黃色葡萄球菌的控制上。長期重復交叉使用可能是與莫匹羅星耐藥性的產生最為相關的因素。十多年前，首次出現了長期使用莫匹羅星導致葡萄球菌不可逆耐藥性的報道（14， 15），這種報道也出現在世界上的其他許多地方，包括歐洲（4，16，17），澳大利亞（18）和美國（19，20）。不過，并不是所有的報道都將高水平耐藥性從低水平中區分開來。根據瓊脂稀釋度或者E測試片校正過的抑制圈直徑MIC值參數的解釋指標可以為解讀這些報道的結果提供一些方法（即指導方向）。}

     ^{一些關于莫匹羅星耐藥性的報道驚人地顯示了日益顯現的分離的耐藥菌菌株百分比的增長。Miller等（19）報道了抗甲氧西林金黃色葡萄球菌對莫匹羅星的耐藥性從1990年的2.7%增加到1993年的65%。幾乎75%的分離菌株都證明沒有可辨別的抑菌圈，這表明大部分的分離的菌株都具有高水平耐藥性。莫匹羅星耐藥性的增加與加拿大抗甲氧西林金黃色葡萄球菌流行期間在社區病人中廣泛使用莫匹羅星有關（19）。在巴西的兩家醫院內，出現了相似的情況，每日為抗甲氧西林金黃色葡萄球菌的患者使用莫匹羅星，耐藥性普遍為63%（高水平耐藥性為61%），而很少使用莫匹羅星的患者耐藥性則為6%（23）。在美國一個退伍軍人醫療中心，給患者大量使用莫匹羅星，三年多后抗甲氧西林金黃色葡萄球菌株對莫匹羅星的耐藥性呈明顯的增加（24）。該中心莫匹羅星的高水平耐藥性普遍為42%。后一個報道也包括了一個病例控制研究，該研究顯示了褥瘡潰瘍與金黃色葡萄球菌的莫匹羅星高水平耐藥性分離菌株有關。在波蘭華沙，莫匹羅星作為皮膚抗感染藥物用于臨床后，在一家大規模示范醫院的兩個病房出現了抗莫匹羅星葡萄球菌的流行（25）。在長達17個月的時間里，鑒別了金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌、血溶性葡萄球菌、木糖葡萄球菌、頭狀葡萄球菌等53株抗莫匹羅星分離菌株，代表了所有當時在2個病房所鑒別的葡萄球菌屬的19.5%。分離的菌株中大多數（87%）都顯示了高水平的莫匹羅星耐藥性。而且幾乎所有分離得的菌群都對甲氧西林具有耐藥性。盡管金黃色葡萄球菌分離菌群呈現單一菌落，但表皮葡萄球菌菌落則大不相同。值得注意的是，表皮葡萄球菌的6類分離菌群都同時表現出了低水平和高水平耐藥——首次鑒別出雙重的顯型變化的莫匹羅星耐藥性菌株。1993年，從日本國內43家醫院收集的對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌或是抗甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株中沒有發現對莫匹羅星具有耐藥性的菌株。然而，隨著莫匹羅星在鼻內的使用，4年多的時間里，發現抗甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株的莫匹羅星耐藥性為5.3%，從病人鼻孔收集的凝固酶陰性葡萄球菌菌株（人葡萄球菌、表皮葡萄球菌、色原體葡萄球菌）的莫匹羅星耐藥性則為23.3%（26）。}

^{莫匹羅星廣泛用于防治腹膜透析病人的金黃色葡萄球菌感染。最近，有兩篇報道顯示，在慢性腹膜透析的病人身上發現對甲氧西林敏感和耐藥的金黃色葡萄球菌菌株均出現了對莫匹羅星的高水平耐藥。Perez-Fontan等人（27）報道經過10多年的局部使用莫匹羅星，在腹膜透析的病人和他的伴侶中發現抗甲氧西林金黃色葡萄球菌。在1990到1996年間，沒有發現高水平的莫匹羅星耐藥性的存在。但莫匹羅星的耐藥性卻不斷的發展，在1997到1998年間增加到了8.3%，而在1999到2000年間則增至12.4%。這種耐藥性的產生與反復使用莫匹羅星進行治療密切相關。從1997至2000年，在攜帶抗甲氧西林金黃色葡萄球菌菌株的病人身上發現，金黃色葡萄球菌存在部位的感染發生總和是32.3%，而在攜帶對莫匹羅星敏感的菌株作為對比的病人身上則是14.5%，這說明耐藥性對臨床具有重要影響。另外，Annigeri等人（28）報道，使用莫匹羅星預防定植感染四年后，發現了高水平耐藥性的金黃色葡萄球菌。使用莫匹羅星4年后，在進行平行指向調查中收集的所有金黃色葡萄球菌分離菌群中，15%具高水平莫匹羅星耐藥性，這與用藥一年后進行的類似調查相比較有了明顯的增加，當時并未觀察到耐藥性。在這項研究中，分離到的菌群沒有對甲氧西林具有耐藥性（28）。}

^{在爆發或未爆發的狀況下，在不同患者之間，高水平莫匹羅星耐藥性的出現都是一個值得關心的問題。這些研究一致表明長期和廣泛使用莫匹羅星與其耐性的產生密切相關。這種耐藥性可能會通過攜帶mupA基因的微生物的平行轉移進行傳播，或是通過凝固酶陽性葡萄球菌和凝固酶陰性葡萄球菌中包含質粒的mupA的轉移傳播。隨著加拿大抗甲氧西林金黃色葡萄球菌比率的日益增長，不能過分強調局部使用莫匹羅星的舉措。另外，莫匹羅星用于任何重要的情況時，都應該通過微生物實驗進行可靠的方法確認和耐藥性監測，從而提供一個早期預警系統以方便干預從而減少傳播。}

^{原文引自：Can J Infect Dis Vol 13 No 3 May/June 2002，p157-159}

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